Gタンパク質のスイッチングにマグネシウム原子が絡んでいる

赤外線分光法とコンピュータ・シミュレーションの組み合わせを使って、ルール大学ボーフムの研究者達は、蛋白質スイッチの仕組みに関する新たな知見を獲得しています。高時空間分解能を活用し、彼等は、マグネシウム原子が、所謂Gタンパク質のオン・オフ切替に大きく寄与していることを立証しましたとの事です。

G-タンパク質 (GTP結合タンパク質)は、例えば、視覚、嗅覚、味覚、血圧の調整に影響を与えています。それらは、多くの薬剤に対する作用点になっており、その結果、それらの機能を詳細に理解することは、ただ単に学究的関心の問題だけではないようです。

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病原としてのG蛋白質

Protein research—the computer as microscope

GTP can bind to all G-proteins. If an enzyme cleaves a phosphate group from the bound GTP, the G-protein is switched off. This so-called GTP hydrolysis takes place in the active centre of enzymes within seconds. If the process fails, severe diseases may be triggered, such as cancer, cholera or the rare McCune-Albright syndrome, which is characterised by, for example, abnormal bone metabolism.

「GTP (guanosine triphosphate:グアノシン三リン酸) は、全ての G-タンパク質に結合することができ、もし酵素が、結合GTPからリン酸基を開裂すれば、G蛋白質スイッチがオフに切り替えられます。このプロセスをGTP加水分解といい、数秒以内に酵素の活性中心で発生します。もし、そのプロセスがうまく機能しなかった場合、がん、コレラ、あるいは、例えば、異常な骨代謝によって特徴付けられている、珍しいマッキューン・オルブライト症候群などの、重い疾患の引き金になってしまう可能性があります。」

スイッチ機構に重要なマグネシウム

GTP加水分解が起こるためには、マグネシウム原子が、酵素の活性中心に存在する必要があります。研究チームは、マグネシウムがその周囲の幾何学的構造や電荷分布に対してどんな形で影響を与えているのかを、世界で初めて直接観測することに成功しています。スイッチがオフにされた後でも、マグネシウム原子は酵素の結合ポケットに残ります。今日に至るまで、研究者達は、スイッチを切る作業が無事完了した後で、マグネシウムがそのポケットからなくなると推測して(思い込んで)いました。

今回の新しい知見の数々は、RUB 生物物理学部で開発された手法のおかげで集められました。その手法は、酵素反応を、それらの自然状態で、高時間・空間分解能で観察することを可能にしてくれています。ここで取り上げているその手法は特殊な分光法で、はっきり名前を言うと、時間分解フーリエ変換赤外分光法のことです。しかし、それを使って測定されたデータは、プロセスが始まる酵素の正確な位置については何の情報も提供してはくれません。研究者達は、構造モデルのコンピューター・シミュレーションを通して、この情報を収集しています。コンピュータ・シミュレーションは、赤外スペクトル内に隠された情報を解読するのに欠かせないので、いわば、コンピュータが顕微鏡と言えます。

蛋白質オフ工程加速法

In the current study, the RUB biophysicists also demonstrated in what way the specialised protein environment affects the acceleration of GTP hydrolysis. They analysed the role of a lysine amino acid, which is located in the same spot in many G-proteins. It binds precisely that phosphate group of the GTP molecule from which a phosphate is separated when the G-protein is switched off.

「最新の研究の中で、RUB 生物物理学者達は、特殊化されたタンパク質環境がどのような形でGTP加水分解の加速に影響を及ぼしているのかも実証しています。彼等は、多くのGプロテインと同じ場所にある、リジンアミノ酸の役割を分析しました。それは、Gタンパク質がスイッチを切られるとリン酸塩が切り離されるそのGTP分子のリン酸基を正確に結合しています。」

“The function of lysine is to accelerate GTP hydrolysis by transferring negative charges from the third phosphate group to the second phosphate group,” elaborates Daniel Mann. “This is a crucial starting point for the development of drugs for the treatment of cancer and other severe diseases in the long term.”

「リジンの働きは、三リン酸基から二リン酸基へ負電荷を移動することで、GTP加水分解を加速させることです。この事は、長期的に見た場合、がんや他の重疾患の治療薬開発のための極めて重要なスターティング・ポイントになります。」

まずGTP加水分解にはマグネシウムが必須で、さらに、そのプロセスで、Gタンパク質のスイッチが切られ、つまり、G蛋白質に結合したGTP分子のリン酸基が切断されると、Gタンパク質のスイッチが切られ、その切断されたリン酸基をリジンが結合するみたいな感じみたいですが、リジンがスイッチをオンにしているということなのかどうかは分かりませんが、門外漢なのでぶっちゃけよく分かりません。ただ、マグネシウムと必須アミノ酸のリジンが人体にとって非常に重要なことは何となく分かりました。

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