エピジェネティクスと代謝作用が癌を引き起こす仕組み

Briefings in Functional Genomics誌に掲載された研究が、エピジェネティクスが、どのようにして、ヒトの遺伝的プログラムを調節、遺伝子の発現を強めたり弱めたりしているのかを詳細に調査しています。今回の新しい研究は、エピジェネティクスが乱されると、腫瘍遺伝子(ある特定の状況において正常細胞を腫瘍細胞へ変質させる)のスイッチをオンにしたり、腫瘍抑制因子のスイッチをオフにしたりする可能性があることを明らかにしています。どちらのイベントも正常な細胞を腫瘍細胞へ変化させることで、癌を引き起こすことができます。

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エピジェネティクスコード

New research shows how metabolism and epigenetics play a role in cancer development

半世紀前の先駆的な実験が、ヒトのDNAの凝縮に影響を与えている化学修飾が、遺伝子スイッチのオン・オフができることを明らかにしています。この事が、ヒトのDNAの基本コードを変えるのではなく、遺伝情報を化学的に活性か不活性かに標識化している言語のエピジェネティクスコードのアイデアをもたらしています。

Epigenetics refers to changes caused by modification of gene expression, rather than alteration of the genetic code itself. It focuses on factors that write and erase such labels and processes that regulate how and when certain genes are turned on and off. In contrast, epigenomics refers to analysis of global epigenetic changes across many genes.

エピジェネティクスは、遺伝暗号自体の変更というよりは、むしろ遺伝子発現の修飾によってもたらされる変更を指しています。それは、特定の遺伝子がいつどうやってオン・オフされるのかを調節しているラベルとプロセスの書き消しする因子に焦点を当てています。それとは対照的に、エピゲノミクスは、多くの遺伝子に渡る広範囲の後成的変化の解析を示しています。

本研究論文は、ライターとイレーサーの相補的な力が互いに牽制し合っている事を示唆しています。もし、1つの力が優勢になれば、その系は平衡を失い、細胞にとって、この事は、無制限増殖(癌)か破壊を意味しています。研究者達は、いったん私達が、後成的制御についての理解を深めることができれば、科学者達が、こういった要素を対抗制御する薬剤のデザインをすることができるようになると主張しています。

エピジェネティックライター

Recent multiomics data has identified an epigenetic writer, the methyltransferase EZH2, to be hyperactivated in many cancers including melanomas and lymphomas with poor prognosis owing to immune evasion and repression of tumor suppressors., The paper also showed that an epigenetic eraser, a member of the jumonji histone lysine demethylase family, KDM3A, takes on an oncogenic role by activating a network of tumor promoting genes.

最新のマルチオミクスデータが、エピジェネティックライターのメチル基転移酵素EZH2が、免疫回避と腫瘍抑制因子抑制のせいで予後不良を伴うメラノーマやリンパ腫を含む、多くの癌において過剰活性化されていることを同定しています。また、本論文は、エピジェネティックイレーサーの十文字ヒストンリジン脱メチル化酵素ファミリーメンバー、KDM3Aが、発がん促進遺伝子ネットワークを活性化させることで、発癌役割を担っている事も明らかにしています。

課題は、エピジェネティクスのコントロール下で、頻繁に撹乱される生物学的経路における癌特有の脆弱性を特定することです。加えて、エピゲノム変化は、癌免疫療法が利用を試みている概念である、腫瘍細胞がヒトの免疫系による検出を回避する能力にも関与しています。

本論文は、エピジェネティック制御因子が、腫瘍代謝と制御活性に関与している分子コミュニケーションのいくつかのレイヤーを特定しています。

プレシジョンメディシン

Taken together, precision medicine in combination with cancer systems biology may have the ability to reveal genome- and epigenome-wide alterations and identify molecular pathways suitable for drug targeting:

こういった発見の数々をまとめると、がんのシステム生物学とプレシジョンメディシンの融合が、genome- and epigenome-wide alterations(ゲノム・エピゲノムワイドの変化)を明らかにし、薬剤標的に適した分子経路を特定する能力を有している可能性があります。

  • Epigenomic master regulators can cause cancer in two ways: too much epigenetic activation can trigger oncogenes; too much epigenetic safeguarding can block tumor suppressor genes. Eventually, both mechanisms promote and progress cancer.
  • Epigenomic changes and metabolites, human cellular chemistry, are tightly linked and rely on each other. Metabolites initiate, target, or maintain epigenetics, and vice versa. In addition, there is a strong cooperation of epigenetic factors with the transcriptional complex. Cooperation with metabolites can target, amplify, or mute these coded responses.
  • エピゲノムマスター制御因子は、2通りのやり方で癌を引き起こす事ができます。過剰なエピジェネティック活性は腫瘍遺伝子をトリガーでき、過剰なエピジェネティックセーフガードは腫瘍抑制遺伝子を阻害します。最終的に、双方の機序が、癌を発症させ進行させます。
  • エピゲノム変化と代謝物(ヒト細胞化学反応)は、互いに密接に関連し依存し合っています。代謝物は、エピジェネティクスを引き起こしたり、ターゲットにしたり、維持したりしていて、逆もまた同じです。さらに、エピジェネティック因子と転写複合体との強固な協力関係が存在しています。代謝物との協力関係が、こういった符号化応答を標的にしたり、増幅したり、消したりする事を可能にしています。

癌の新治療薬

According to the paper’s author, Fabian V. Filipp, “There is an intriguing crosstalk between metabolism and epigenetics. Although cancer and stem cells can be challenged by chemical inhibition, mechanistic details of how chromatin and metabolites interact are yet to be defined. With both fields maturing, further synergy between epigenetic and metabolomics may deliver new therapeutic agents as well as fundamental insights into how cellular chemistry regulates gene expression.”

本論文の著者、ファビアン・V・フィリップ氏によると、”代謝作用とエピジェネティクスの間には、非常に興味深いクロストークが存在しています。がんと幹細胞に対しては、化学的阻害によってチャレンジ可能ですが、クロマチンと代謝物がどのようにして相互に作用し合っているかについての機構的詳細は、いまだに明示されていません。両分野が成熟するにつれ、エピジェネティクスとメタボロミクス間のさらなるシナジーが、細胞化学が遺伝子発現を制御する仕組みに対する基本的な洞察はもちろん、新しい治療薬を実現させる可能性があります。”

“This can become a paradigm for precision targeting in cancer,” Filipp said, “where patients with mistuned epigenetics can benefit and epigenetic inhibition can overcome existing therapy resistance in cancer.”

”この事が、誤調整エピジェネティクスを持った患者たちが利益享受することを可能にし、エピジェネティック抑制が、癌の有する既存療法耐性を克服する事を可能にする、癌における精密な標的作りのための規範になり得ます。”と、フィリップ氏は言いました。

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