タンパク質折り畳み疲労による小胞体ストレス応答と病気の関係

スクリーニングツールによって得られる情報、すぐに利用できる治療法、薬剤開発のための可能な手段は、情報に基づいた臨床的な研究と臨床試験のデザインの土台です。2017年8月号のSLAS DISCOVERY(以前のthe Journal of Biomolecular Screening)に掲載されている新しいレビューの中で、Inserm(フランス国立保険医学研究所)U1242(レンヌ・フランス)のレビュー著者エリック・シュヴェ博士等は、最新の文献を分析し、unfolded protein response(異常タンパク質応答、UPR)が、病気と健康に与える影響をレビューしています。

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小胞体ストレス

Control of the unfolded protein response in health and disease

The UPR is activated in response to endoplasmic reticulum (ER) stress. ER is the first compartment of the secretory pathway in eukaryotic cells. Its main functions comprise calcium and lipid homeostasis maintenance as well as the productive folding of secretory and transmembrane proteins. When the protein synthesis and folding demand exceeds the ER capacity, improperly folded proteins accumulate in this compartment, thus leading to a situation called ER stress.

UPRは、小胞体(ER)ストレスに応じて活性化されます。ERは、真核細胞中の分泌経路の最初のコンパートメントです。その主な機能は、カルシウムホメオスタシスと脂肪ホメオスタシスのメンテと、分泌タンパク質と膜貫通タンパク質の正確な折り畳むことです。タンパク質合成と折り畳み要求が、ERのキャパを越えた場合、誤って折り畳まれたタンパク質は、このコンパートメント内に蓄積し、結果、小胞体ストレスと呼ばれる状況をもたらします。

小胞体ストレス応答活性化

To cope with this imbalance, the cell activates the UPR. The UPR is an integrated adaptive biochemical process that is inextricably linked with cell homeostasis and paramount to the maintenance of normal physiological function. Prolonged ER stress can push the UPR past beneficial functions, such as reduced protein production and increased protein folding and clearance to apoptotic signaling. When this occurs, the UPR contributes to the commencement, maintenance and exacerbation of a multitude of disease states, making it an attractive global target for tackling conditions sorely in need of novel therapeutic intervention.

この不均衡を是正するために、細胞は、UPRを活性化させます。UPRとは、細胞恒常性と表裏一体の関係で、正常な生理的機能の維持に最重要の、統合適応生化学プロセスです。長引く小胞体ストレスは、タンパク質生産削減、タンパク質折り畳み増加、アポトーシスシグナリング除去等の、UPRの有益作用の限度を超えさせます。これが起きると、UPRは、多くの病状の始まり、維持、悪化の原因になることから、それを、新しい治療的介入を激しく必要としている病状に対処するための、魅力的なグローバルなターゲットにしています。

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