新しい研究結果が、末期細胞が、どのようにして、確実に別の細胞に取って代わられるようにしているのかを明らかにし、その発見を利用した、今までにない、独創的な新しいがん治療法を提言しています。ラッシュ大学医療センター研究チームが、journal Developmental Cell誌に今週、2つの画期的な発見を記述している、新しい論文を掲載しています。
緑膿菌毒素ExoT
Study shows how an opportunistic microbe kills cancer cells
“I believe this discovery is going to have important ramifications on cancer biology and cancer drug development, and on the treatment of other diseases such as diabetic foot ulcers,” says Sasha Shafikhani, PhD, associate professor of Hematology, Oncology and Cell Therapy at Rush Medical College, who headed up the study.
”今回の発見が、癌生物学と癌薬開発、糖尿病性下肢壊疽等の他の疾患治療に対する、重要な波及効果を持つようになるだろうと確信しています。”と、本研究を主導した、ラッシュ医科大学血液学・腫瘍学・細胞治療学助教授、Sasha Shafikhani博士は語ります。
The team made its two-pronged discovery while investigating how an opportunistic microbe kills cancer cells. For years, Shafikhani’s lab has been studying Pseudomonas aeruginosa, a bacterium that can be lethal, but only to people who are already wounded or sick. This pathogenic bacterium secretes several toxins that allow it to cause infection. One such toxins, ExoT, inhibits cell division and can severely impede wound healing, but it’s also known to kill cancer cells.
チームは、日和見菌が、癌細胞を破壊する仕組みを研究中に、今回の2つの発見をしています。何年にも渡り、博士の研究室は、怪我した人、病気を患っている人に対してのみ、致命的な細菌である緑膿菌を研究し続けてきました。この病原菌は、感染症を引き起こす、いくつかの毒素を分泌します。そういった毒素の1つであるExoTは、細胞分裂を阻害して、創傷治癒を著しく遅らせることができる反面、がん細胞を破壊することでも知られています。
代償性増殖信号伝達
The researchers were trying to figure out ExoT’s lethal mechanisms against cancer when they unlocked, almost by accident, a mystery researchers have been trying to solve for years, Shafikhani says. For at least 20 years, medical researchers have wondered how cells, before they die in the normal process of apoptosis, manage to alert their neighbors of the need to replace them and compensate for their demise, so to ensure the organism’s survival. While shining a light on the lethal habits of Pseudomonas aeruginosa, Shafikhani’s team discovered what actually happens in that “compensatory proliferation signaling” (CPS) process.
研究者達は、彼等が、何年にも渡って紐解こうとしていた謎が、ほとんど偶然によって解き明かされた時、ExoTの持つ、癌に対する致命的なメカニズムを理解しようとしていました。少なくも20年間、医療研究者達は、細胞が、それらが、アポトーシスという正常過程を通して破壊される前に、生物が生き残れるように、隣接細胞に対して、自分が破壊された後に、他の細胞に取って代わられる必要があることを、どのようにして知らせているのかを、あれこれと思いめぐらせていました。緑膿菌の致命的な習性に焦点を当てている間、博士のチームは、その代償性増殖信号伝達(CPS)過程で、実際に起こっている事を発見しています。
CrkIタンパク質
For the first time, the investigators saw — and have shown in amazing videos they produced — that during CPS, dying cells release “microvesicles” containing the CrkI protein, which travel to neighboring cells and cause them, upon contact, to create new cells to replace the ones that are dying.
研究者達は、CPSの間、隣接細胞に移動し、接触を通して、それらの細胞が、末期細胞を置き換える別の細胞を作り出すようにする、CrkIタンパク質を含んだ微小胞を、瀕死の細胞が放出していることを、彼等が作った驚くべきビデオの中で、今回初めて明らかにしています。
アポトーシスは自然の摂理
Apoptosis is part of life. “In the course of normal tissue turnover in humans, about one million cells die every second, through a highly-regulated process of apoptotic programmed cell death (PCD),” the new paper states. Apoptosis is not the only type of cell death, and not all cells dying of apoptosis are capable of CPS.
アポトーシスは、人生の一部です。”人の正常な組織代謝回転の過程で、1秒間に約100万個の細胞が、高度に制御されている、アポトーシス性プログラム細胞死(PCD)過程を介して破壊されています。”と、本研究論文に記載されています。アポトーシスだけが、細胞破壊の形態ではないし、アポトーシスで破壊される全ての細胞が、CPS能があるわけでもありません。
CrkI蛋白質の阻害
Not only that, but Shafikhani and his colleagues have demonstrated that if they knocked out the CrkI protein during CPS, either genetically or with the ExoT toxin, they could stop cell compensatory proliferation cold. That’s a trick P. aeruginosa uses to take advantage of damaged tissues, but it has exciting possibilities for disease treatment as well.
それだけではなく、博士と彼の同僚等は、CPSの間にCrkI蛋白質を、遺伝子的にかExoT毒素を使ってノックアウトすると、細胞代償性増殖を抑制できることを立証しています。それが、緑膿菌が、損傷した組織が、治癒することを妨げるのに使っているトリックなのですが、疾患治療に対しても、エキサイティングな利用可能性を秘めています。
CPSを阻止してアポトーシスを促進
アポトーシスは、既存のがん治療薬の大部分が、アポトーシスによって癌細胞を破壊している理由から、特に、癌研究者達の関心を惹き付けいています。
However, CPS can dog apoptosis in cancer treatment. Yes, treated cancer cells can be induced to die, but before they do, they call on nearby cancer cells to replace them, so the drug loses its effectiveness and the tumor persists. But if the communication between the dying cancer cells and neighboring cancer cells is blocked, Shafikhani says, the hope is that the treated cancer cells would not be replaced when they die, and hopefully the tumor would disappear.
しかし、CPSは、癌治療におけるアポトーシスを邪魔し、処置されたがん細胞は、誘導破壊が可能ですが、そうする前に、隣接がん細胞に、自分達を置き換えるように伝え、故に、治療薬は効果を失い、腫瘍が残ってしまうわけです。しかし、もし、瀕死のがん細胞と隣接するがん細胞間の交信を阻止できれば、処置されたがん細胞は、破壊後に別の細胞に置き換えられることがなくなり、うまくいけば、腫瘍が消滅するだろうことが期待できます。
”もし、アポトーシスからCPSを切り離すことが可能なら、現在使用されている治療法の効果を高める新しい薬剤を開発できる可能性があります。”と、博士は言っています。
創傷治癒促進も可能
In cancer cells, the CPS process and communication would need to be interrupted to prevent the development of new cancer cells; but in other conditions, the CPS process could be enhanced to accelerate the healing process. One of the possible long-term benefits of the discoveries set out in the new Developmental Cell article could be to use of these vesicles to encourage cell proliferation — in diabetic wounds where healing is not going well because tissue cells are dysfunctional and have reduced ability to regenerate, for example, Shafikhani says.
癌細胞において、CPS過程と情報伝達は、新しい癌細胞の発生を抑制するために、阻止される必要がありますが、別の状況においては、CPS過程が、治癒過程を加速することを促進してくれる可能性があります。Developmental Cell誌に掲載された、新しい論文の中で提示されている発見の長期的効果の可能性の1つは、組織細胞が機能不全に陥り、再生能力が減衰しているために、創傷治癒がうまくいかない糖尿病性創傷において、細胞増殖を促進するのに、こういった微小胞を利用できるかもしれないということです。