アイオワ大学の研究者達による新しい研究が、凝固能を持った血中細胞の血小板が、自身のグルコース代謝能力に大きく依存していることが、この度明らかになりました。Cell Reportsに掲載され、動脈硬化症・血栓症・血管生物学(ATVB)に掲載された関連論文でも公表されている今回の発見が、糖尿病患者の血栓症(血管内部にできる血栓)のリスク増加の理解に大きな意味を持っている可能性があるみたいです。
血小板とは
Study identifies multiple roles of glucose metabolism in platelet activation and survival
Platelets are disc-shaped cellular fragments in the blood that, when activated, aggregate to form clots. Increased platelet activation may also contribute to inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis and the increased mortality from sepsis. The research team found that mice lacking the proteins that platelets use to import glucose from the circulation have lower platelet counts, and their platelets live shorter lives.
血小板は、活性化されると、凝塊を形成するために凝集する、血液中の円盤型をした細胞の断片です。血小板活性化増加は、関節リウマチ等の炎症性疾患、敗血症による死亡率の増加の一因になっている可能性もあります。研究チームは、血小板が、血液循環からグルコースを取り込むために利用しているタンパク質が欠損したマウスが、血小板の数が少なく、そして、その血小板が、短命であることを突き止めています。
グルコース代謝
“We found that glucose metabolism is very critical across the entire life cycle of platelets–from production, to what they do in the body, to how they get cleared from the body,” says E. Dale Abel, MD, PhD, professor and DEO of internal medicine at the UI Carver College of Medicine and director of the Fraternal Order of Eagles Diabetes Research Center at the UI.
“我々は、グルコース代謝が、血小板の生産から始まり、それらが体内でしている事や、それらが体内から除去される仕組みに至る、全ライフサイクルに渡って、非常に重要であることを明らかにしています。”と、アイオワ大学カーバー医学校内科学教授でDEOで、アイオワ大学イーグルス共済会(友愛会)糖尿病研究センター長でもあるE・デール・アベル博士は言います。
DEO = Department Executive Officer = 学部(学科)責任者
GLUT1とGLUT3
Two proteins–glucose transporter (GLUT) 1 and GLUT3–are required for glucose to enter platelets. Abel and his colleagues studied genetically engineered mouse models that were missing GLUT1 and GLUT3 or GLUT3 alone and observed how platelet formation, function, and clearance were affected.
グルコーストランスポーター/ブドウ糖輸送体(GLUT)1とGLUT3の2つの蛋白質が、グルコースが血小板に入るのに必要になります。アベル博士と彼の同僚達は、GLUT1とGLUT3かGLUT3だけが欠損した遺伝子改変マウスモデルを研究して、血小板形成、血小板機能、血小板除去が影響される仕組みを観察しました。
In the absence of the ability to metabolize glucose, the mice did produce platelets, and the platelets’ mitochondria metabolized other substances in place of glucose to do their job of generating the cells’ energy. But the mice had platelet counts that were lower than normal.
ブドウ糖代謝能がない中で、ネズミは血小板を作り、その血小板のミトコンドリアは、細胞のエネルギーを産み出すという彼等の仕事を遂行するために、グルコースの代わりに他の物質を代謝しました。しかし、ネズミ達は、通常より少ない血小板しか作れませんでした。
The researchers were able to pinpoint two causes for the low platelet count in mice lacking GLUT1 and GLUT3: fewer platelets being produced, and increased clearance of platelets.
研究者達は、GLUT1とGLUT3が欠損したネズミの血小板数が低い2つの原因が、血小板の生産数が少ないことと、血小板除去が増加することであることを特定することができました。
骨髄中の巨核球が血小板を生産
Platelets are created by cells in the bone marrow called megakaryocytes. The researchers tested the megakaryocytes’ ability to generate new platelets by depleting the blood of platelets and observing the subsequent recovery, which was lower than normal. They also tested the megakaryocytes in culture, stimulating them to create new platelets, and found that the generation of new platelets was defective.
血小板は、巨核球と呼ばれる骨髄中の細胞によって作られています。研究者達は、血液中の血小板を減少させることで、新しい血小板を造り出す巨核球の能力をテストし、その後の血小板数の回復が、通常より少ないことを観測しています。研究者達は、培養環境下でも巨核球をテストしていて、それらが新しい血小板を作り出すように刺激し、新しい血小板の創出に問題があることを見い出しました。
血小板生成にブドウ糖が必須
“Clearly, we show that there’s an obligate need for glucose to bud platelets off from the bone marrow,” Abel says.
”はっきりと、我々は、骨髄が血小板を産生するためには、グルコースが必須であることを証明しています。”と、アベル博士は言っています。
In addition, the team observed that young platelets functioned normally, even in the absence of glucose. But as they aged, the platelets were cleared from the circulation earlier than normal because they were being destroyed.
さらに、チームは、グルコースがないにもかかわらず、若い血小板が、正常に機能することを観測しています。しかし、時間と共に、血小板は破壊されていくことにより、通常より早く血液循環から取り除かれてしまいます。
タンパク質カルパイン
“We identified a new mechanism of necrosis by which the absence of glucose leads to the cleavage of a protein called calpain, which marks them for this necrotic pathway,” Abel says. “If we treated the animals with a calpain inhibitor, we could reduce the increased platelet clearance.”
”我々は、グルコース欠乏が、カルパインと呼ばれるタンパク質の切断を引き起こす、新しいネクローシス機序を同定し、そのことが、それら(切断されたタンパク質)を、このネクローシス経路の印にしています。”と、アベル博士は語ります。”もし、我々が、動物達に、カルパイン抑制剤を投与した場合、血小板除去増加を減少させることができます。”
ミトコンドリア代謝と血小板
The team also sought to determine whether platelets could exist and function when mitochondria metabolism is halted. The mice were injected with a mitochondrial poison at a dose that a healthy mouse can tolerate. In the mice deficient in GLUT1 and GLUT3, however, platelet counts dropped to zero within about 30 minutes.
チームは、また、ミトコンドリア代謝が停止しても、血小板が、存在し機能し得るかどうかを割り出そうとしました。マウス達は、健康なマウスが耐えられる用量で、ミトコンドリア毒を注射されました。しかしながら、GLUT1とGLUT3が欠乏したネズミにおいて、大体30分ぐらいのうちに、血小板数はゼロまで減ってしまいました。
血小板は新鮮なほど良い
“This work defined a very important role for metabolism in how platelets leave the bone marrow, how they come into circulation, and how they stay in circulation,” Abel says. “It could even have implications for why platelets have to be used within a certain period of time when they’re donated at the blood bank–the fresher the better.”
”この研究は、血小板が、骨髄から出て、血液循環に入り込み、血液循環に留まる仕組みに果す代謝の非常に重要な役割を明確にしています。”と、博士は言います。”それは、血液銀行に提供された血小板が、決まった期間内に使用されなければならない、新しいほど良いという理由にさえも影響を与える可能性があります。”
GLUT3抑制がリウマチに有効
In the related study in ATVB, the research team showed that GLUT3 played the predominant role in platelet activation and that mice with reduced GLUT3 in platelets survived pulmonary embolism and developed less severe arthritis in a model of rheumatoid arthritis. Abel says this study sets the stage for exploring strategies in which modifying platelet glucose utilization could be harnessed for therapeutic purposes in conditions in which inhibiting platelet activation might be beneficial.
ATVBに掲載された関連研究の中で、研究チームは、GLUT3が、血小板活性化に主要な役割を果たしていて、血小板中のGLUT3を減らされたマウスが、肺塞栓症を生き延び、関節リウマチのモデルにおいて、それほどひどくない関節炎を発症することを見い出しました。博士は、今回の研究が、血小板グルコース利用を調節する事が、血小板活性化抑制が有益であるかもしれない病状に対する、治療目的に利用可能な療法探索のためのお膳立てをしていると言います。
血小板と糖尿病の関係
“We know that in diabetes, platelets are using too much glucose,” Abel says. “This increase in glucose metabolism does correlate with the platelet hyperactivity that characterizes many diabetic vascular complications. Reducing the ability of platelets to use glucose could be of therapeutic benefit in the context of diabetes.”
”我々は、糖尿病では、血小板が過剰にグルコースを消費するのを知っています。”と、アベル博士は言います。”このグルコース代謝の増加は、多くの糖尿病性血管合併症を特徴づける、血小板の活動過剰に深く関係しています。” ブドウ糖を使う血小板の能力を弱める事が、糖尿病という状況において、治療的有用性(治療効果)になる可能性があります。
血小板、GLUT1とGLUT3、あるいはGLUT3だけをいじる事で、リウマチ、糖尿病等の、免疫性疾患の治療につながる可能性があるみたいです。血小板は、多過ぎても少な過ぎても、体に対して何らかの悪影響を与えてしまうみたいなので、数のバランスがかなり微妙なようです。