さまざまな感染細胞や異常細胞を認知・破壊することに長けている免疫細胞が、癌を治療する目的で、特定の標的を持った細胞を補足するようにも遺伝子操作できることを、テキサス大学MDアンダーソン癌センターの研究者達は、Leukemia誌で公表しています。本研究チームの前臨床研究が、へその緒から抽出したナチュラルキラー細胞が、一部の種類の白血病とリンパ腫を索敵・破壊するように修飾され得ることを見い出しています。遺伝子工学が、そういった細胞の持続性を高め、その修飾細胞が、深刻な炎症反応を引き起こした場合、活動を停止するように、自殺遺伝子を組み込んでいます。
遺伝子操作ナチュラルキラー細胞
Genetically enhanced, cord-blood derived immune cells strike B-cell cancers
A first-in-human phase I/II clinical trial of these cord-blood-derived, chimeric antigen receptor-equipped natural killer cells opened at MD Anderson in June for patients with relapsed or resistant chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphocytic leukemia (ALL), or non-Hodgkin lymphoma. All are cancers of the B cells, another white blood cell involved in immune response.
この臍帯血抽出、キメラ抗原受容体を搭載した、ナチュラルキラー細胞のヒト初回第1相・第2相臨床試験が、6月に、再発性または治療抵抗性慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、もしくは、非ホジキンリンパ腫の患者達に対して、MDアンダーソンがんセンターで始まっています。全て、免疫反応に関与しているもう1つの白血球であるB細胞の癌です。
“Natural killer cells are the immune system’s most potent killers, but they are short-lived and cancers manage to evade a patient’s own NK cells to progress,” said Katy Rezvani, M.D., Ph.D., professor of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy.
”ナチュラルキラー細胞は、免疫系の最も強力なキラーですが、彼等は短命で、癌は、患者達のNK細胞を回避して、うまく進行していきます。”と、幹細胞移植・細胞治療の教授ケーティ・レズヴァニ博士は言いました。
“Our cord-blood derived NK cells, genetically equipped with a receptor that focuses them on B-cell malignancies and with interleukin-15 to help them persist longer — potentially for months instead of two or three weeks — are designed to address these challenges,” Rezvani said.
”私たちの、遺伝子工学的に、B細胞悪性腫瘍に特化した受容体と、持続性(2~3週間ではなく潜在的に数ヶ月間有効)高めるためにインターロイキン-15を備えさせている、臍帯血由来のNK細胞は、こういった課題に対処するためにデザインされています。”と、博士は言いました。
CD19特異的キメラ抗原受容体(CAR)
The chimeric antigen receptor (CAR), so-called because it’s added to the cells, targets CD19, a surface protein found on B cells.
細胞に添加されている理由からそう呼ばれている、キメラ抗原受容体(CAR)は、B細胞上に見られる、表面タンパク質のCD19を標的にしています。
In cell lines and mouse models of lymphoma and CLL, CD19-targeted NK cells killed cancer cells and extended survival of animals compared to simply giving NK cells alone. Addition of IL-15 to the CD19 receptor was crucial for the longer persistence and enhanced activity of the NK cells against tumor cells.
リンパ腫とCLLの細胞株とマウスモデルにおいて、CD19特異的NK細胞は、効率良く癌細胞を破壊して、NK細胞だけの単純投与に比べ、ネズミの寿命を引き延ばしています。CD19受容体への IL-15添加が、より長い持続性と腫瘍細胞に対するNK細胞の活性強化には必須でした。
T細胞とNK細胞の違い
NK cells are a different breed of killer from their more famous immune system cousins, the T cells. Both are white blood cells, but T cells are highly specialized hunters that look for invaders or abnormal cells that bear a specific antigen target, kill them and then remember the antigen target forever.
NK細胞は、もっと有名な免疫系の従兄弟であるT細胞とは異なるタイプのキラーです。どちらの細胞も白血球ですが、T細胞は、特異抗原標的を持った侵入者や異常細胞を探し出して、それらを破壊した後で抗原標的を永久に記憶する、非常に特殊化したハンターです。
Natural killers have an array of inhibitory and activating receptors that work together to allow them to detect a wider variety of infected, stressed or abnormal cells.
NK細胞は、多種多様な感染細胞、ストレスを受けて苦しんでいる細胞、異常細胞などを検出するよう協力し合っている、幅広い抑制性受容体と活性化受容体を持っています。
形質導入NK細胞
Using a viral vector, the researchers transduce NK cells taken from cord blood with the CD19 CAR, the IL-15 gene, and an inducible caspase-9-based suicide gene.
ウイルスベクターを利用し、研究者達は、臍帯血から抽出したNK細胞を、CD19 CAR、IL-15遺伝子、誘導可能なカスパーゼ-9ベースの自殺遺伝子で形質導入しています。
サイトカイン放出症候群
A proportion of mice treated with the higher dose of engineered NK cells died of cytokine release syndrome, a severe inflammatory response that also occurs in people treated with CAR T cells.
高投与量の遺伝子操作NK細胞によって処置された一部のマウスは、キメラ抗原受容体T細胞で治療された人々にも起こる、重篤な炎症反応のサイトカイン放出症候群で亡くなりました。
To counteract this toxicity, the researchers incorporated a suicide gene (iC9) that can be activated to kill the NK cells by treatment with a small-molecule dimerizer. This combination worked to swiftly reduce the engineered NK cells in the mouse model.
この副作用に対処するために、研究者達は、小分子二量体化剤で処理することで、NK細胞を破壊するように活性化可能な自殺遺伝子(iC9：誘導性カスパーゼ9)を組み込んでいます。この組み合わせが、マウスモデルにおいて、遺伝子操作NK細胞を急速に減らすのに有効でした。
NK CARは在庫商品化可能
T cells modified with chimeric antigen receptors against CD19 have shown efficacy in clinical trials. In these therapies, a patient’s own T cells are modified, expanded, and given back to the patient, a process that takes weeks. Finding a matched donor for T cells would be a challenge, but would be necessary because unmatched T cells could attack the recipient’s normal tissue – graft vs. host disease.
CD19特異的キメラ抗原受容体で修飾されたT細胞は、臨床試験で有効性が証明されています。この種の治療法では、患者自身のT細胞が修飾・増幅される、何週間もかかるプロセス後、再び患者に戻されます。T細胞の適合ドナーを探し出すのは、大変困難な作業ですが、不適合なT細胞が、移植者の正常な組織を攻撃する可能性(移植片対宿主病)の理由から必須です。
Rezvani and Shpall have given patients cord-blood derived NK cells in a variety of clinical trials and found that they do not cause graft vs. host disease, therefore don’t have to be matched. NK cells can be an off-the-shelf product, prepared in advance with the necessary receptor and given promptly to patients.
レズヴァニ氏とシュポール氏は、さまざまな臨床試験で、患者たちに、臍帯血由来NK細胞を投与して、それらが、移植片対宿主病を引き起こさない事を発見し、なので、NK細胞は、わざわざ、適合ドナーを探す必要がありません。NK細胞は、あらかじめ必要な受容体を使って用意ができて、即座に患者達に投与可能な、既製製品化できる可能性があります。
重篤な副作用を伴わない、在庫品を利用可能な、NK-CAR therapy(キメラ抗原受容体ナチュラルキラー細胞療法、CD19特異的キメラ抗原受容体ナチュラルキラー細胞療法)が、CAR-T cell therapy(キメラ抗原受容体T細胞療法)に取って代わるような感じです。