癌細胞識別能を有したマクロファージを使った画期的癌療法

癌治療が非常に困難な理由の1つは、人体による探知を癌が回避することです。免疫系エージェントは、細胞表面の、それらの所属を示す化学信号を常にチェックしているのですが、がん細胞は、正常な細胞と同じ化学シグナルを発現します。免疫機構が、その両者の違いを見分ける術がないことには、癌の進行を阻止することは、ほとんど不可能です。

マクロファージ再プログラミング

Penn researchers engineer macrophages to engulf cancer cells in solid tumors

Now, researchers at the University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science and Penn’s Perelman School of Medicine and Physical Sciences Oncology Center have learned how to re-engineer macrophages, the “first responders” of the immune system, so that they can distinguish between healthy and cancerous cells.

今回、ペンシルベニア大学工学・応用科学部、ペン大学ペレルマン医学大学院、物理科学腫瘍学センターの研究者達は、免疫系の第一応答者であるマクロファージが、正常細胞とがん細胞を見分けられるように、再設計する方法を突き止めました。

Immune cells called macrophages are the body’s first responders; they remove diseased or foreign cells from the body by devouring and digesting them. Macrophages should also destroy cancerous cells, but, because they arise from healthy cells, the former are protected by nearly all of the same mechanisms that keep the latter from being attacked by the immune system.

マクロファージと呼ばれている免疫細胞は、体の第一応答者で、異常細胞や異質細胞を、それらを貪食・消化することで一掃しています。マクロファージは、本来は、癌細胞も破壊すべきなのですが、それらが、正常細胞から生じているので、がん細胞は、正常細胞が免疫系によって攻撃されることから防いでいる、ほぼ全く同じメカニズムによって保護されています。

液性腫瘍にはT細胞

Immune cell therapies using engineered T-cells have recently emerged as successful treatments for some blood cancers, which are referred to as “liquid” tumors. Tumors in other tissues are generally more solid, which can physically impede the ability of T-cells to penetrate into the mass of the tumor.

遺伝子操作されたT細胞を使った免疫細胞療法は、近年、液性腫瘍と呼ばれる、いくつかの血液がんの有効な治療法になっています。他の組織の腫瘍は、通常、もっと固く、その事が、T細胞が腫瘍塊内部に浸透する能力を、物理的に阻害できます。

充実性腫瘍にはマクロファージ

Macrophages readily infiltrate diseased and damaged tissues, including tumors. As such, macrophage-based cancer therapies were investigated decades ago. While they were found to be safe in patients, they were not effective in destroying cancerous cells. It is now understood that such macrophages received the same “don’t eat me” signal from both healthy and cancerous cells.

マクロファージは、腫瘍を含む、病変組織と損傷組織を簡単に湿潤できます。従って、マクロファージを使った癌治療は、数十年前から研究されていました。マクロファージは、患者に対しての使用が、安全であることが証明されている一方で、癌細胞破壊には効果的ではありませんでした。そういったマクロファージが、”俺を食べるな”信号を、正常・癌の両細胞から受け取っていることが、現在分かっています。

シグナル制御タンパク質α

The Discher Lab has since shown that a protein on human cells called CD47 functions as a “marker of self” by interacting with a protein on the surface of macrophages called SIRPA. When SIRPA contacts CD47 on any other cell, it serves as a safeguard that prevents the macrophage from engulfing the other cell, even if it’s cancerous. With that in mind, the researchers thought that controlling this protein might revitalize macrophage-based cell therapies.

ディッシャー研究室は、その後、CD47と呼ばれるヒト細胞表面のタンパク質が、SIRPAと呼ばれている、マクロファージ表面のタンパク質と相互作用することで、自己標識として機能していることを発見しています。SIRPAが、他のどの細胞上でCD47と接触しても、それは、例えそれが癌細胞だとしても、マクロファージが、他の細胞を飲み込む事を防ぐ安全装置の役割を果たします。その事を考慮に入れて、研究者達は、この蛋白質を制御する事が、マクロファージを利用した細胞療法を、復興させることができるかもしれないと考えました。

SIRPA = signal-regulatory protein alpha = シグナル制御タンパク質α

マクロファージの無差別攻撃

Injections of antibody molecules that block CD47 from interacting with SIRPA are already being tried in the clinic based on observations of some reduction in the sizes of tumors in mouse models. However, such molecular treatments reproducibly cause rapid loss of many circulating blood cells, as macrophages now attack some healthy cells as well. In addition to causing anemia, some mice with depleted CD47 die from auto-immune disease.

CD47が、SIRPAと相互作用することを阻害する、抗体分子の注入が、既に、マウスモデルにおける、腫瘍サイズのある程度の縮小観測を根拠にした臨床において試されています。しかしながら、そういった分子治療が、マクロファージが、今や、一部の正常細胞も、同様に攻撃することから、多くの循環血液細胞の急速な損失を、再現可能な形で引き起こしています。貧血を引き起こすことに加えて、一部のCD47欠損マウスたちは、自己免疫疾患で亡くなっています。

To get around these safety concerns and to potentially maximize therapeutic effects on tumors, Alvey and colleagues took fresh, young macrophages from human donors as well as mouse donors and directly blocked their SIRPA. They also injected various antibodies that bind to cancer cells, which help to activate macrophages that might enter the tumor.

こういった安全性の問題をうまく回避し、腫瘍に対する治療効果を、可能な限り最大限に引き出すために、アルビー氏と同僚等は、人間とネズミの両ドナーから、新鮮で若いマクロファージを採取し、それらのSIRPAを直に阻害しました。彼等は、癌細胞に結合して、腫瘍に浸潤するかもしれないマクロファージを活性化する働きをする、多種多様な抗体も注入しています。

腫瘍識別可能なマクロファージ

“The big surprise,” Discher said, “is that injected macrophages circulate all around the body but accumulate only within the tumors where they engorge on cancer cells.”

”大きな驚きは、注入したマクロファージ達が、体内中を巡回したにもかかわらず、彼等が癌細胞を貪食する腫瘍内だけに蓄積したことでした。”と、ディッシャー氏は言いました。

After two injections, cancer cells were depleted 100-fold from tumors the size of a dime, and tumors regressed 80 percent in size. Importantly, blood cells were unaffected by the treatments, which suggests that this approach is safe.

2度の注入後、癌細胞は、10セント硬貨大の腫瘍から100倍減少し、腫瘍は、大きさが80%退縮しています。重要なのは、血液細胞が治療の影響を受けず、安全性を示唆しています。

“Safety thus far is likely a consequence of both the relatively small number of engineered macrophages that are injected and their sequestration into the tumors, away from most healthy cells,” Discher said.

”安全性は、今までのところは、注入した改変マクロファージの量が少ないことと、ほとんどの正常細胞から離れた腫瘍に隔離されていることの、両結果だと思われます。”

New biological mechanisms were uncovered by the study, including the observation that the injected macrophages which accumulate in the tumor stop engorging on cancer cells after about a week. Further injections, however, safely drive tumor regression.

腫瘍に蓄積する、注入したマクロファージが、約1週間後に、癌細胞を貪食するのを止めることを含む、新たな生物学的機序が、本研究によって発見されています。しかし、追加注入が、腫瘍の縮退を、安全に駆り立てています。

治療効果(抗癌効果)を最大限に引き出す一方で、修飾マクロファージが、がん細胞と一緒に健康な細胞を貪食してしまうことを、如何にして防ぐかが、今後の課題のようです。